patoloji-ders-notlari

Title

Serdar Balcı

Ekzokrin Pankreas Hastalıkları

Dr. Serdar BALCI

Pankreas

Ekzokrin organ
- Asiner hücreler
  - Sindirim enzimleri salgılar
- Duktüller ve duktuslar
  - Küboidal hücreler bikarbonat zengin sıvı salgılar
  - Kolumnar hücreler müsin üretir
  - Büyük duktuslarda cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
Endokrin organ
- Langerhans adacıkları
- insulin, glukagon, somatostatin

İnhibitors of autodigestion of the pancreas

Pancreatic enzymes are synthesized as inactive proenzymes

Sequestered in membrane-bound zymogen granules

Activation of proenzymes requires conversion of trypsinogen to trypsin by duodenal enteropeptidase (enterokinase)

Trypsin inhibitors (e.g., SPINK1, also known as pancreatic secretory trypsin inhibitor) are secreted by acinar and ductal cells

Trypsin cleaves and inactivates itself

Acinar cells are remarkably resistant to the action of activated enzymes

Kistik Fibrozis

Cystic fibrosis

The acinar tissue of the pancreas has been replaced by adipose tissue.

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease

Pankreasta kistik fibrozis. Duktuslar dilate ve eozinofilik müsin ile tıkalı, parenkim atrofik ve fibröz doku gelişimi

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease

KONJENITAL ANOMALILER

Agenezis

Çok nadir

Pankreasın tümüyle gelişmemesi

Diğer yaşamla bağdaşmayan anomalilerle birlikte

Pancreatic duodenal homeobox 1, PDX1

Pankreas divisum

En sık klinik olarak önemli konjenital anomali

Otopsi serilerinde %3-10

Duktusların birleşmemesi

Ana pankreas kanalı sadece pankreas başını drene eder

Pankreasın geri kalanı aksesuar ampulladan açılır

Kronik pankreatit için artmış risk

Anüler pankreas

Pankreas füzyon defekti

Duodenumu çepeçevre saran pankreas

Duodenal obstrüksiyon bulguları

Ektopik pankreas

Popülasyonun %2’sinde

Mide, duodenum, jejunum, Meckel divertikülü, ileum

Embriyolojik artıklar

Küçük (mm-cm)

Submukoza

Normal pankreas asinileri, bazen adacıklar

Genelde insidental ve asemptomatik

Inflamasyon nedeniyle ağrı, nadiren kanama

Pankreatik nöroendokrin tümörlerin %2Si ektopik pankreas dokusundan gelişiyor

Konjenital kistler

Pankreatik duktusların anormal gelişimi

Polikistik hastalıklarla ilişkili olabilir

Genelde uniloküler, mikroskopik boyuttan 5cm’e kadar

Uniform kubik ya da basık epitelle döşeli

Ince fibröz kapsülle çevrili

Şeffaf seröz sıvı içerir

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

PANKREATIT

Akut Pankreatit

Geri dönüşebilen inflamatuar bir hastalık
Ciddiyeti değişken
Fokal ödem, yağ nekrozu, yaygın hemorajik ve parankimal nekroz
Göreceli sık bir hastalık
- 10-20/100,000 kişi, Batı toplumlarında
Olguların %80’i bilier sistem hastalığı ya da alkolizmle ilişkili
- Safra kesesi taşı olanların %5’i
- Yoğun alkol tüketimi
  - ABD’de olguların %65’i, Britanyada 5%

Robbins Basic Pathology

Akut pankreatitin diğer nedenleri

Taş dışı nedenli pankreatik duktus tıkanıklığı
- Ampüller bölge tümörleri, pankreas kanseri, pankreatik divizum, safra çamuru, parazitler, Ascaris lumbricoides and Clonorchis sinensis
İlaçlar
- Antikonvülzanlar, kemoterapi, tiazid diüretikler, östrojen, …
Infeksiyonlar
- Kabakulak, coxsackievirus
Metabolik bozukluklar
- Hipertrigliseridemi, hiperparatiroidizm, hiperkalsemik durumlar
İskemi
- Vasküler tromboz, embolizm, vaskülit, şok
Travma
- Künt, iatrojenik
Kalıtımsal mutasyonlar
- Pankretaik enzimleri ya da onların inhibitörlerini kodlayan genler (SPINK1)
- Herediter pankreatiti
  - %80 penetransı olan otozomal dominant hastalık
  - Rekürren ciddi ataklar
  - Çocklukta başlar
  - PRSS1, tripsinojeni kodlayan gende mutasyon. Tripsin kendinin parçalayıp inaktif hale getiremiyor
Akut pankreatitlerin %10-20’si idiopatik

Akut pankreatit

Mikrovasküler hasar, ödem

Lipaz ile yağ nekrozu

Akut inflamatuar reaksiyon

Pankreas parankiminin proteolitik yıkımı

Kan damarlarında hasar, interstisyel kanama

The microscopic field shows a region of fat necrosis (right) and focal pancreatic parenchymal necrosis (center).

Fat necrosis results from enzymatic destruction of fat cells; the released fatty acids combine with calcium to form insoluble salts that precipitate in situ

Robbins Basic Pathology

The pancreas has been sectioned longitudinally to reveal dark areas of hemorrhage in the pancreatic substance and a focal area of pale fat necrosis in the peripancreatic fat (upper left).

Robbins Basic Pathology

Daha ciddi formu → akut nekrotizan pankreatit
Nekroz asinus, duktus ve adacıkları etkiler
Damar hasarı kanamaya neden olur
kırmızı-siyah kanama alanları, sarı-beyaz tebeşir kıvamında yağ nekrozu alanları
Yağ nekrozu pankreas dışındaki yağda, omentum, mezenter, subkütan yağ dokuda olabilir
Peritonda seröz, hafif bulanık, kahverengi sıvı, içinde yağ globülleri
En ciddi hali → hemorajik pankreatit
- Yaygın parankimal nekroz, difüz kanama

Acute pancreatitis

Dark red black hemorrhage and chalky white necrosis of interstitial and peripancreatic fat

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Omentum with fat necrosis

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Akut pankreatitin patogenezi

Uygunsuz oalrak aktive olan enzimlerle pankreas parankiminin kendini sindirmesi
Tripsin aktivasyonu en önemli basamak
Tripsin tripsinojenden uygunsuz olarak oluştuğunda
- Kendini ve diğer proenzimleri aktive eder
  - Fosfolipazlar ve elastazlar
- Prekallikrein’ı aktive eder, kinin sistem
- Faktör XII (Hageman factor) aktivasyonu, pıhtılaşma ve kompleman aktivasyonu

Robbins Basic Pathology

Safra taşı veya çamuru

Duktal sisteme dışarıdan bası

Tıkanıklık olur

İntraduktal basınç artar

Enzimden zengin interstisyel sıvı birikir

Lipaz aktive olur ve lokal yağ nekrozu

Hasar gören dokular, periasiner myofibroblastlar ve lökositler pro-inflamatuar sitokin salgılarlar

Geçirgen mikrodamarlardan lokal inflamasyon ve ödem gelişir

Ödem lokal kan akışını engeller

Vasküler yetmezlik, asinik hücrelerde iskemik hasar

Robbins Basic Pathology

İskemi, viral enfeksşyonlar, ilaçlar, direk travma

Asiner hücre hasarı

Robbins Basic Pathology

Pankreatik proenzimler ve lizozomal hidrolazlar birlikte paketlenir
Proenzim aktivasyonu
Lizozom parçalanır
- Fosfolipaz
Aktive enzimlerimn lokal yayılımı
Bu mekanizmanın insanlarda etkisi henüz net değil

Robbins Basic Pathology

Alkol tüketimi değişik mekanizmalarla etki edebilir

Pankreas ekzokrin sekresyonunu arttırır

Oddi kasılmasına neden olur

Asiner hücrelerde direk toksik etki

Asiner hücrelerde oksidatif stres

Membran hasarı

Proteinden zengin pankreas sıvısının sekresyonu

Protein tıkaçlarının oluşumu

Pankreatik kanal obstrüksiyonu

Komplikasyonlar

Dissemine İntravasküler koagülasyon
ARDS (acute respiratory distress syndrome)
Diffüz yağ nekrozu
Periferal vasküler kollaps (şok)
- Artmış mikrovasküler geçirgenlik
- Hipovolemi
- Endotoksemi
  - GIS lümeni ile damarlar arası bariyer yıkılır
- Böbrek yetmezliği
  - Akut tübüler nekroz

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Diseases

Pankreatik psödokistler

Akut pankreatitin sekeli
- Özellikle alkolik
Likefiye nekrotik alan fibröz bir doku ile döşenir
Epitel yok
Kist içeriği pankretik enzimlerden zengin
- Kist aspirasyonu tanısal olabilir
Pankreas kistlerinin %75’i
Çoğu spontan geriler
Sekonder enfeksiyonlar olabilir
Büyük psödokistler baskı etkisi ya da perforasyon oluşturabilir
Soliter
Pankreas yüzeyine bağlı
Peripankreatik dokular içerir
- Mide, transvers kolon veya karaciğer arası
2 cm - 30 cm

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

A: Cross-section revealing a poorly defined cyst with a necrotic brownish wall.

Robbins Basic Pathology

B: Histologically, the cyst lacks a true epithelial lining and instead is lined by fibrin and granulation tissue, with typical changes of chronic inflammation.

Robbins Basic Pathology

Kronik Pankreatit

Uzun süren inflamasyon
Fibrozis
Ekzokrin pankreas hasarı
- Kronik malabsorbsiyon
İleri dönemde endokrin pankreas kaybı
- diabetes mellitus
Tekrarlayan akut pankreatit atakları kronik pankreatite neden olur

In chronic pancreatitis irreversible impairment in pancreatic function

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Diseases

Uzun dönem alkol kullanımı
Uzun süren pankreatik duktus obstrüksiyonu
Tropikal pankreatit
- Afrika ve Asyada görülen
- Genetik?
Herediter pankreatit
- pancreatic trypsinogen gene ( PRRS1 )
- SPINK1 gene, tripsin inhibitörü
Kistik fibrozis ilişkili
%40 altta yatan nedeni yok
- Bilinmeyen mutasyonlar?

Chronic pancreatitis. The pancreas becomes hard and gray and contains numerous areas of mineralization. Ducts are cystically dilated and contain scattered calculi.

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Extensive fibrosis and atrophy has left only residual islets (left) and ducts (right), with a sprinkling of chronic inflammatory cells and acinar tissue.

Robbins Basic Pathology

parenchymal fibrosis

reduced number and size of acini

variable dilation of the pancreatic ducts

relative sparing of the islets of Langerhans

Robbins Basic Pathology

Remaining islets of Langerhans become embedded in the sclerotic tissue and may fuse and appear enlarged; eventually they also disappear

Acinar loss, with a chronic inflammatory infiltrate around remaining lobules and ducts

Robbins Basic Pathology

The ductal epithelium may be atrophied or hyperplastic or exhibit squamous metaplasia, and ductal concretions may be noted

Robbins Basic Pathology

Otoimmün pankreatit

Pankreasta lenfoplazmasitik hücreler
- IgG4 pozitif
  - Multisistem IgG4 ilişkili fibrozisle alakalı
- Çepeçevre fibrozis ve venülit (lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis)
Duktus merkezli nötrofil lenfosit ve plazma hücre ilişkili
- Duktusu oblitere eden (idiopathic duct centric pancreatitis)
Pankreas kanserini taklit eder
Steroide cevap verir

Pathogenesis of chronic pancreatitis

Ductal obstruction by concretions
- agents (alcohol) increase the protein concentration of pancreatic secretions
- form ductal plugs
Toxic-metabolic
- direct toxic effect on acinar cells
- lipid accumulation
- acinar cell loss
- parenchymal fibrosis
Oxidative stress
- Alcohol-induced oxidative stress
- free radicals in acinar cells
- membrane damage
- expression of chemokines (IL-8), recruits mononuclear inflammatory cells
Oxidative stress
- promotes the fusion of lysosomes and zymogen granules
- acinar cell necrosis
- inflammation, and fibrosis
Profibrogenic cytokines
- TGF-β, connective tissue growth factor, platelet-derived growth factor
- activation and proliferation of periacinar myofibroblasts (pancreatic stellate cells)
- deposit collagen
- fibrosis