patoloji-ders-notlari
Title
Serdar Balcı
Hücre Ölüm Mekanizmaları
Dr. Serdar BALCI
Wheater’s Basic Pathology: A Text, Atlas and Review of Histopathology , Fifth Edition
Wheater’s Basic Pathology: A Text, Atlas and Review of Histopathology , Fifth Edition
Cell necrosis Liver
Wheater’s Basic Pathology: A Text, Atlas and Review of Histopathology , Fifth Edition
Wheater’s Basic Pathology: A Text, Atlas and Review of Histopathology , Fifth Edition
Cell necrosis Renal cortex
SHRINKAGE/HYPERCHROMASIA
medicalschoolpathology.com
Core Pathology , Third Edition
APOPTOZ
Apoptoz (dağılma)
Bir hücre ölüm yolağı
Hücredeki enzimler aktifleştirilir
Enzimler hücrenin kendi DNA’sını ve iskeletini yıkar
Hücreden fragmanlar tomurcuklanarak ayrılır
Apoptoz
- Plazma membranı intakt (bozulmadan) kalır
- Membranların yüzeyinde fagositleri uyaran sinyaller vardır
- Hücre içeriği dışarıya sızmaz
- Inflamatuar cevap yoktur
Apoptoz erken evre
Wheater’s Basic Pathology: A Text, Atlas and Review of Histopathology , Fifth Edition
Apoptoz geç evre
Wheater’s Basic Pathology: A Text, Atlas and Review of Histopathology , Fifth Edition
Apoptozu kontrol eden faktörler
- İnhibitörler
- Büyüme faktörleri, ekstraselüler hücre matriksi, steroidler, viral proteinler
- İndükleyenler
- Büyüme faktörü azalması, matriks bağlantısının kaybı, glukokortikoidler, bazı virüsler, serbest radikaller, iyonlaştırıcı radyasyon, DNA hasarı, “ölüm reseptörlerine” ligand bağlanması
Apoptoz nedenleri
Fizyolojik
Patolojik
Apoptozun fizyolojik nedenleri
- Embriyogenez sırasında
- Parmaklar arasındaki bağlantılar
- Böbrek gelişiminin farklı basamakları
- Hormon kesilmesinin ardından
- gerileme (involüsyon)
- Menstürasyonda endometrial yıkım
- Emzirmenin sonlandırılması sonrası involüsyon
- Deri, GI mukoza epitel hücreleri
- Sürekli yenilenme
- Nötrofiller, lenfositler
- İnflamasyon bittiğinde
- Ortamda aktive edici sinyal kalmadığında
- Timusta lenfositler
- Oto-reaktif hücreler elimine edilir
- Sitotoksik T-hücre aracılı hücre ölümü
- Hücreler virüsle enfekte olduklarında, lenfositten “öl” emrini alırlar
DNA tamir edilemeyecek derecede hasarlı
Hücre, doku ve organizmadaki olası ileri hasarı engellemek için
Apoptozun patolojik nedenleri
Apoptozun patolojik nedenleri DNA hasarı
- Radyasyon, sitotoksik antineoplastik ilaçlar, ekstrem sıcaklıklar,
hipoksi
- Eğer hasar hafifse apotoz
- Eğer şiddetli ise nekroz
- DNA hasarı direk ya da serbest radikaller aracılığıyla olur
- Malign transformasyonu engellemek için hücre apoptoza gider
- Bazı antineoplastik ilaçlar DNA’ya hasar vererek hücreyi apoptoza zorlar
Apoptozun patolojik nedenleri Hatalı katlanan proteinler
Hatalı katlanan proteinler ER’de birikir
Apoptoz indüklenir
Apoptozun patolojik nedenleri Virüsler
Adenovirus ve HIV hücre ölümünü indükler
Viral hepatit, konak cevabı hücre ölümünü tetikler
Apoptozun patolojik nedenleri Patolojik atrofi
- Duktus tıkanmasından sonra
- Pankreas
- Parotis bezi
- Böbrek
Kromatin yoğunlaşması ve kabalaşması
Karyoreksiz
DNA’nın nükleozom boyutunda parçalara ayrılması
Hücreler hızlıca büzüşür
Sitoplazmik tomurcuk oluşturur
Apoptotik cisimciklere parçalanır
Apoptotik cisimcikler:
Sitozol ve organel içeren membranla çevrili veziküller
Core Pathology , Third Edition
**Apoptoz mekanizması ** kaspaz **enzimleri ile ** iki yolakla __ olur__
**Apoptotik ve anti-apoptotik sinyaller arası ** denge __ vardır__
Mitokondriyal (İç) yolak
- Uyarana cevap
- Büyüme faktörlerinin kaybı
- Biyokimyasal stres
- DNA hasarı
- Radyasyon ve sitotoksik kemoterapi
- **Bcl-2 **
- Anti-apoptotik
- Bax
- Bax–Bax dimerlerini oluşturup apoptozu indükler
- Bcl-2’nin Bax’a oranı
- Apoptoza gidip gitmemeyi belirler
- p53 çok fonksiyonlu bir protein
- Hücre döngüsünü durdurur ve DNA tamirini başlatır
- Eğer tamir başarısızsa bcl-2 yolağı ile apoptoz başlar
Mitokondriyal proteinler apoptozda merkezi bir rol oynar
Ölüm Reseptörü (Dış) Yolak
- Ligand-bağlanması
- Hücre yüzeyindeki ölüm reseptörleri
- Tümör nekros faktörü (TNFR) gen ailesi
- TNFR1 ve Fas (CD95)
Ligand bağlanması
Hücre yüzeyinde reseptörlerin kümelenmesi
Sinyal iletim yolağının aktivasyonu
Kaspazların aktivasyonu
Fas ligand aktive T lenfositlerinin yüzeyinde bulunur
FLIP (kaspaz antagonisti) bu yolağı inhibe eder
Bazı virsüler FLIP homologları üreterek infekte ettikleri hücreleri hayatta tutmaya çalışırlar
Kaspazların aktivasyon ve fonksiyonları
- Mitokondriyal ve ölüm reseptör yolağında
- Başlangıç kaspazları uyarılır
- caspase-9 and -8
- Bu enzimlerin aktif formları oluşturulur
- Bunlar yolağın altındaki diğer kaspazları aktive ederek hücre içinde birden fazla hedefi harekete geçirir
- Nükleazlar DNA ve nükleer proteinleri yıkar
- Nükleer matrix ve hücre iskeleti yıkılır
- Hücre fragmanlara ayrılır
Apoptotik cisimciklerin temizlenmesi
- Apoptotik cisimcikler üzerinde “beni ye” sinyalleri vardır
- Normal hücre membranında fofotidilserine iç yüzeyde bulunur
- Apoptotik cisimciklerde bu fosfolipid dış yüzeydedir
- Apoptotik cisimcikler yüzeyinde fagositlerin algılayabildiği glikoproteinler vardır
- Doku makrofajları ve komşu diğer hücreler apoptotik cisimcikleri ortadan kaldırır
Membran hasarı yoktur
Hücre içeriği dışarıya sızmaz
İnflamatuar yanıt yoktur
Apoptoz ve nekroz birlikte olabilir
- DNA hasarında
- poly-ADP(ribose) polimeraz aktive olur
- Hücredeki NAD depoları tükenir
- ATP seviyesi de azalır
- Nekroz başlar
- İskemide
- Erken dönem hücre ölümleri apoptotiktir
- İskemi kötüleştikçe nekroz başlar
APOPTOZ ÖRNEKLERİ
Büyüme Faktörü Azalması
- Hormon-sensitif hücreler (hormonlar)
- Lenfositler (antijenler ve sitokinler)
- Nöronlar (Sinir büyüme faktörleri / nerve growth factor)
- Apoptoz mitokondriyal yolakla olur
- Bcl-2 ailesinin pro-apoptotik üyeleri aktive olur
- Bcl-2 ve Bcl-xL sentezi azalır
DNA Hasarı
- Radyasyon, kemoterapötik ajanlar → DNA hasarı
- p53 proteini hücre içinde birikir
- Hücre siklusu G1 fazında durdurularak DNA tamir edilmeye çalışılır
- Eğer hasar çok büyükse, p53 apoptozu uyarır
- Bax ve Bak aktive olur
- Bcl-2 ailesinin pro-apoptotik üyeleri aktive olur
- P53 mutant veya kayıpsa (bazı kanserlerde)
- DNA hasarlı hücreler yaşamaya devam eder ve çoğalır
- Mutasyonlar birikir
- Neoplastik transformasyon oluşur
Hatalı katlanan proteinlerin birikimi Endomplazmik Retikulum Stresi
- Normal protein sentezi
- ER’deki şaperonlar yeni sentezlenen proteinlerin düzgün katlanmasını sağlar
- Hatalı katlanan proteinler ubikuinle bağlanır ve proteolize gider
- Katlanmamış ya da hatalı katlanmış proteinler ER’de birikir
- Kalıtımla geçen mutasyonlar
- Çevresel etkenler
- Katlanmamış protein cevabı
- Sinyal yolaklarını aktive eder
- Şaperon ve benzeri proteinler aktive olur
- Hücre içindeki hatalı katlanan proteinlerin seviyesi azalır
- Daha fazla hatalı katlanan protein birikince
- ER stresi
- Kaspazlar aktive olur
- Apotoz
Oto-reaktif hücrelerin apoptozu
- Oto-antijenleri tespit eden lenfositler normalde timusta üretilir
- Oto-antijenlerle karşılaştıklarında bu hücreler apoptoza gider
- Hem mitokondriyal hem de Fas yolağı aktive olur
- Bu mekanizmadaki aksaklıklar otoimmün hastalıkların nedenidir
Sitotoksik T-hücre ilişkili apoptoz
- Sitotoksik T hücreleri infekte hücrelerin ve neoplastik hücrelerin
yüzeyindeki antijenleri tespit eder
- Granzimler hedef hücreye girer
- Hedef hücredeki kaspazlar aktive olur
- Mitokondiyel ya da ölüm reseptörü yolağından bağımsız oalrak apoptozu başlatır
- Sitotoksik T hücrelerinde Fas-Ligand da vardır ve Fas reseptörleri aracılığıyla apoptoz indüklenir
Nekroptoz
Hem nekroz hem de apoptozun özelliklerini içerir
- Morfolojik olarak nekroza benzer
- ATP kaybı
- Hücre ve organellerin şişmesi
- Reaktif oksijen ürünlerinin üretilmesi
- Lizozomal enzimlerin salınımı
- Plazma membran rüptürü
- Mekanik olarak programlı hücre ölümüne benzer
- Genetik olarak programlı sinyal iletim mekanizmaları
- Programlı nekroz
- Toksik veya anoksik hasarla ortaya çıkan “pasif” nekrozdan farklı
- Kaspaz aktivasyonu yok
- “kaspaz-bağımsız” programlı hücre ölümü
TNFR1 ile RNA, DNA virüslerinin proteinlerinin ligasyonu ile tetiklenir
Kaspaz-bağımsız,
RIP1 ve RIP3 kompleksi
RIP1-RIP3 sinyali mitokondrial ATP üretimini azaltır
Reaktif Oksijen ürünleri üretilir
Lizozomal membranlar geçirgen hale gelir
Hücre şişmesi ve membran hasarı
Hücre içeriğinin salınımı inflamatuar reaksiyonu tetikler
- Fizyolojik:
- Memelilerde kemik büyüme plağı oluşumu
- Patolojik
- Steatohepatit
- Akut pankreatit
- Reperfüzyon hasarı
- Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar
- Konağın yedek koruyucu mekanizması
- Kaspaz inhibitörü salgılayan (sitomegalovirüs) virüslere karşı
Piroptoz
- Mikroplarla infekte hücrelerde
- Kaspaz-1 aktivasyonu
- Prekürsör IL-1 kesilerek aktif IL-1’e dönüştürülür
- Kaspaz-1 ve ilişkili kaspaz-11 infekte hücrenin ölümüne neden olur
- Pyro: fever (ateş)
- IL-1 enfeksiyonda ateşe neden olan sitokin
OTOFAJİ
Otofaji: kendini yeme
- Hücrenin kendine ait ögeleri lizozomlarla sindirmesi
- Gıda eksikliğindeki bir hayatta kalma mekanizması
- Enerji ve gıda eksikliğinde geri dönüşüm amaçlı
Organeller ve sitozolün bir kısmı otofajik vakuol içinde biriktirilir
Vakuol lizozomla birleştirilerek otofagolizozom oluşturulur
Lizozomal enzimler selüler ögeleri parçalar ve sindirilir
Otofaji, hücre ölümünü de apoptozla indükler