patoloji-ders-notlari

Title

Serdar Balcı

Hallmarks of Cancer

Kanserin ayırıcı özellikleri

Kanser nedir?

A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth of which exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and persists in the same excessive manner after cessation of the stimuli which evoked the change

Disorder of cell growth that is triggered by a series of acquired mutations affecting a single cell and its clonal progeny

Kanserin Başlıca Özellikleri-1

Dr. Serdar BALCI

Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.

Cell  2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013)

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74

Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

Cell  2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013)

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74

Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.

Cell  2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013)

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74

Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.

Cell  2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013)

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74

Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.

Cell  2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013)

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74

Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

Cell  2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013)

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74

Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

##

http://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=science-pathways

Robbins Basic Pathology

Kanserin Başlıca Özellikleri

Proliferasyon sinyalleri bakımından kendi kendine yeterli olmak

Hücre büyümesini inhibe eden sinyaller karşısında duyarsızlık

Apoptozdan kaçış

Sınırsız replikasyon potansiyeli

Sürekli anjiyogenez

Dokuları invaze etme ve dokularda metastaz yapma yeteneği

Genomdaki dengesizlik

Tümörü uyaran inflamasyon

BÜYÜME SINYALLERI BAKIMINDAN KENDI KENDINE YETERLI OLMAK

Büyüme sinyalleri bakımından kendi kendine yeterli olmak

• Fizyolojik Büyüme
  • Büyüme faktörü, hücre zarındaki spesifik reseptöre bağlanır
  • Büyüme faktörü reseptörü geçici ve kısıtlı olarak aktif hale gelir, zarın iç yüzündeki sinyal ileten proteinleri aktive eder
  • İkincil haberciler ve sinyal ileten bir dizi molekül ile sinyal çekirdeğe iletilir
  • DNA transkripsiyonunu aktive eden nükleer düzenleyici faktörler uyarılır ve aktif hale gelir
  • Hücre siklusu başlar ve hücre bölünmesi gerçekleşir

Robbins Basic Pathology

Büyüme Faktörleri

• Kanser hücreleri kendilerini uyaracak büyüme faktörleri sentezlerler
• Glioblastom
  • Platelet kökenli büyüme faktörü (PDGF) sentezler
  • PDGF reseptörü eksprese ederler
• Sarkomlar
  • Transforming growth factor-α (TGF-α) sentezler
  • TGF-α reseptör
• Stroma ile ilişkiler
  • Tümör hücreleri, stromal hücreleri uyaran sinyaller gönderir
  • Stroma hücreleri de tümörü uyaran büyüme faktörleri sentezler

Büyüme faktörü reseptörleri ve reseptör olmayan tirozin kinazlar

Mutant reseptör proteinleri:

Hücreleri sürekli mitoz için uyaran sinyaller üretir

Bu uyarı ortamda büyüme faktörü olmasa da olur

• Büyüme faktörü reseptörünün aşırı ekspresyonu
  • Normalde proliferasyonu uyarmayacak düşük dozdaki büyüme faktörüne duyarlı
• ERBB1 (EGF reseptörü)
  • Akciğer skuamöz hücreli karsinomların %80’inde aşırı ekspresyon
  • Glioblastomların %50’si
  • Baş boyun epitelyal tümörlerinin %80-100’ünde
• HER2/NEU (ERBB2)
  • Meme kanserlerinin %35-30’unda amplifiye
  • Akciğer, over ve tükrük bezi adenokarsinomlarında
  • Küçük miktardaki büyüme faktörü ile mitoz uyarılır
  • Meme kanserinde yüksek miktarda HER2/NEU protein varlığı kötü prognoz
  • Anti-HER2/NEU antikorlar meme kanseri tedavisinde kullanılıyor

İlerleme yönünde sinyal ileten proteinler

• Uyarıyı reseptörden alırlar
• Uyarıyı nükleusa taşırlar
  • İkinci haberciler
  • Bir dizi fosforilasyon
• Eğer bu uyarılarda otonomi gelişirse, çekirdeğe sürekli uyaran aktarılır
• RAS
• ABL

RAS protein

• İnsan tümörlerinde en çok mutasyona uğrayan proto-onkogen
• Tüm tümörlerin %30’u RAS mutasyonu içerir
• Kolon ve pankreas karsinomlarında daha sıktır
• G protein
  • GTP ile fosforile olur

RAS

• Normal
  • GTP’ye bağlandığında aktif
  • GTPase ile inaktif hale döner
  • GTPase-activating proteins (GAPs)
• Mutasyonda
  • Defosforile olamaz
  • Sürekli aktif kalır

Robbins Basic Pathology

GAPs

• GTPase-activating protein
• Neurofibromin-1 (NF-1)
  • Fonksiyon kaybına neden olan mutasyon olduğunda
  • RAS aktif kalır
  • Neurofibromatozis hastalığı gelişir

Robbins Basic Pathology

RAF/ERK/MAP kinaz yolağı

Melanomların %60’ında aktif

BRAF mutasyonu papiller tiroid karsinomlarında görülür

Robbins Basic Pathology

ABL

• Reseptör ilişkisiz tirozin kinaz
• Kronik Myelojenik Lösemi
  • ABL Chr9’dan Chr22’ye translokasyon olur
  • BCR ile birleşir
  • Sürekli aktivasyon
  • RAS yolağını da aktive der
• Hedefe yönelik tedavilerin ilki
  • BCR-ABL kinaz inhibitörü (Gleevec)

Robbins and Cotran’s Pathological Basis of Diseases

Nükleer Transkripsiyon Faktörleri

• MYC, MYB, JUN, FOS, ve REL onkogenleri
  • Büyümeyi uyaran genlerin (Cyclin) ekspresyonlarını düzenlerler

MYC

• Büyümeyi uyaran Siklin bağımlı kinazları aktive eder (cyclin-dependent kinases, CDKs)
• CDK inhibitörlerini (CDKIs) baskılarlar
• Aerobik glikolize neden olan genleri aktive ederler (Warburg etkisi)
• Glutamin kullanımını arttırırlar
• Translokasyon
  • t(8;14) Burkitt lenfoma
• Amplifikasyon
  • Meme, kolon, akciğer
  • Nöroblastom, Akciğer küçük hücreli karsinom (NMYC, LMYC)

Robbins and Cotran’s Pathological Basis of Diseases

Robbins and Cotran’s Pathological Basis of Diseases

Siklin ve siklin bağımlı kinazlar

• Kontrol noktaları
• G0 → G1
• G1 → S
  • Kısıtlama noktası
  • Hız kısıtlayıcı basamak

Kontrol noktaları anormal DNA proliferasyonunu engeller

Robbins Basic Pathology

• Neoplazilerde CyclinD veya CDK4 ekspresyonları sıktır
• Cyclin D
  • Meme, özefagus, karaciğer, lenfomalar, plazma hücre neoplazileri
• CDK4
  • Melanomlar, sarkomlar, glioblastomlar
• CDKI
  • Çoğu malignitede mutasyon veya gen susturulması ile inaktiftir
  • CDKN2A germ hücre mutasyonunda
    • %25’inde melanom yatkınlığı
  • Somatik akkiz delesyon veya inaktivasyonu

Robbins Basic Pathology

Homework

Rous sarcoma virus

BÜYÜME INHIBITÖRLERINE DUYARSIZLIK

RB geni: Hücre siklusunun yöneticisi

• 13q14
• Retinoblastoma hem sporadik hem de ailesel formda benzer şekilde görülür
• Ailesel formu otozomal dominanttır
• RB geninin homozigot kaybı
  • Meme kanseri, Küçük hücreli akciğer kanseri ve mesane kanseri
• Retinoblastom hastaları osteosarkom ve yumuşak doku sarkomları için artmış risk taşır

Retinoblastom

Figure 2, from Pediatr Radiol. Jun 2012; 42(6): 738–749. PMCID: PMC3530407

**Figure 7.4b ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__

Knudson çift darbe hipotezi

Robbins Basic Pathology

Robbins Basic Pathology

Sadece bir Rb geni mutant ise hücre neoplastik olur mu?

Hayır

Tümör Baskılayıcı Genlerin her iki alleli de kaybolursa neoplazi gelişir

Bir genin fonksiyonunun kaybı hangi mekanizmalar ile olur?

Proto-onkogenin tek alleli mutasyona uğrarsa neoplazi gelişir mi?

G1 kontrol noktası

Robbins Basic Pathology

G1 kontrol noktası

cyclin E transkripsiyonu

Robbins Basic Pathology

G1 kontrol noktası

HPV E7 protein mimics here

cyclin E transkripsiyonu

Robbins Basic Pathology

TP53 GeniGenomun Koruyucusu

• Sessizlik
  • Geçici olarak hücre siklusunun durdurulması
• Yaşlılık
  • Kalıcı hücre siklus durdurulması
• Apoptoz
  • Programlanmış hücre ölümünün başlaması

Rb dış uyaranlara, p53 iç uyaranlara cevap verir

p53 aktivasyonuna neden olanlar

Anoksi

Uygunsuz onkojenik protein aktivasyonu

DNA bütünlüğünün hasara uğraması

p53 bir DNA hasar cevabı proteinidir

p53

• Normal
  • Kısa bir yarı ömrü var
  • 20 dakika içinde MDM2 ile birleşir ve parçalanır
• Stres durumunda
  • Protein kinazlar aktive olur
    • ATM (ataxia telangiectasia mutated)
  • P53’te post-transkripsiyon değişikliklere neden olur
  • P53 MDM2’den ayrılır
  • p53 aktivitesi devam eder
• Tamir sonrası
  • P53, MDM2 ekspresyonunu uyarır, p53 normal seviyelere döner ve hücre siklusu devam eder

Robbins Basic Pathology

p53 kontrolünde hücre siklusunda durma

P53, CDKI ekspresyonunu sağlar: CDKN1A (p21)

p21 protein, cyclin–CDK complekslerini inhibe eder

Rb fosforilasyonunu engeller

G1 fazında hücre siklusu durur

DNA hasarını tamir etmeye vakit kalır

p53 nedenli yaşlılık (senescence)

Global kromatin değişiklikleri

Gen ekspresyonu kalıcı olarak durur

Hücre siklusunda kalıcı blok oluşur

p53 nedenli apoptoz

Kalıcı DNA hasarı

Pro-apoptotik genler (BAX ve PUMA) aktif olur

p53

• Kanserlerin %70’inde p53’ün her iki allelinde kayıp vardır
• Diğerlerinde TP53’ün üst ve altındaki yolaklarda hasar vardır
• p53 onkojenik DNA virüsleri ile inhibe olur
  • Hepatit B
  • EBV

Li-Fraumeni sendromu

Mutant TP53 alleli kalıtılır

50 yaş civarında kanser riskinde 25x artış

Sarkomlar, meme kanseri, lösemi, beyin tümörleri, adrenal corteks karsinomları

Genç yaşta

Çok sayıda primer tümör

Transforming Growth Factor-β Yolağı

• Proliferasyonun belirgin inhibitörü
• TGF-β Reseptör I ve II
  • Dimerizasyon ile aktive olur
• Büyüme engelleyici aktivite
  • CDKI transkripsiyonunu
• Büyümeyi uyaran genlerin baskılanması
  • MYC, CDK2, CDK4
  • Cyclin A ve E
• SMAD molekülleri
  • Antiproliferatif sinyalleri reseptörden nükleusa taşır
• TGF-β sinyali ile epitelyal-mezenkimal dönüşüm aktive olur

**Figure 5.21 ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__

Transforming Growth Factor-β Yolağındaki değişiklikler

• Mutasyonlar
  • TGF-β reseptör tip II
    • Kolon, mide, endometrium kanserleri
  • SMAD molekülü
    • SMAD4, pankreas kanserleri
• Pankreas kanserlerinin %100’ünde, kolon kanserlerinin %83’ünde TGF-β yolağında bir mutasyon vardır

**Figure 6.29d ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__

Kontakt inhibisyon

• Normal hücreler kültürde büyütüldüklerinde
  • Büyüme tek bir tabaka oluşana kadar devam eder
  • Hücre- hücre bağlantıları nedeniyle bundan sonra bölünme durur
• Kanser hücrelerinde
  • Kontakt inhibisyon yoktur
  • Hücreler büyümeye devam eder, birbiri üzerine birikmeye devam eder

Figure 3.7 from The Biology Of Cancer (2007) - Weinberg

**Figure 3.7a ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__

**Figure 3.12 ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__

Figure 3.7 from The Biology Of Cancer (2007) - Weinberg

E-cadherin

• E-cadherin epitelyal hücrelerdeki hücre-hücre bağlantılarını sağlar
• Tümör supresör gen olan NF2 (neurofibromin-2, merlin), E-cadherin bağımlı kontakt inhibisyonu aktive eder
• NF2’nin homozigot kaybında → nöral tümörler gelişir
  • Nörofibromatozis
• E-cadherin, APC tarafından da düzenlenir (adenomatous polyposis coli geni)

APC yok

β-Catenin WNT durumdan bağımsız olarak çekirdeğe geçer

WNT sinyali APC’yi baskılar

β-Catenin çekirdeğe geçer

APC aktif

β-Catenin yıkılır

Robbins Basic Pathology

β-Catenin çekirdekte aktiftir

Proliferasyon için cyclin D1 ve MYC transkripsiyonu olur

TWIST ve SLUG eksprese edilir

Bunlar E-cadherin ekspresyonunu baskılar

Kontakt inhibisyon azalır

Robbins Basic Pathology

Adenomatous Polyposis Coli

• APC bir tümör baskılayıcı gendir
• Tek alleldeki mutasyonda
  • 20 yaş civarında
  • Kolonda yüzlerce, binlerce adenomatöz polip gelişir
• Diğer allel de mutasyona uğrarsa
  • Malignite gelişir
• APC mutasyonları sporadik kolon tümörlerinin %70-80’inde görülür
• Normal APC geni olan kolon kanserlerinde β-catenin aktive edici mutasyonları görülür
  • APC’nin yıkım etkisine direnç gösterecek şekilde mutasyonlar olur

**Figure 7.22 ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__

**Figure 7.24a ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__

HÜCRE ÖLÜMÜNDEN KAÇIŞ

Dış yolak

TNF reseptörü CD95 (Fas) ligandı olan CD95L’a bağlanır

Reseptörde trimerizasyon ve ölüm grubu ile bağlanma

FADD bağlanamsı

Procaspase-8 küçük fragmanalra bölünerek aktive olur

Caspase-8 yolağındaki caspase-3’ü aktive eder

DNA ve diğer yapılar yıkılır

Hücre ölümü

Robbins Basic Pathology

İç yolak

Büyüme faktörlerinin kaybı, stres, hasar

Mitokondri dış membranında geçirgenlik artışı

Cytochrome c sitozole çıkar

APAF-1’e bağlanır

caspase-9’u aktive eder

Diğer kaspazlar aktive edilir

Robbins Basic Pathology

Intrinsic Yolak (İç yolak)

• Pro-apoptotik proteinler
  • BAX ve BAK
  • Mitokondri geçirgenliğini direk artırır
• Anti-apoptotik proteinler
  • BCL2 ve BCL-XL
  • BAX ve BAK’ı baskılar
• BH3-only proteinleri
  • BAD, BID ve PUMA
  • Pro ve enati-apoptotik genlerdeki dengeyi sağlar

Robbins Basic Pathology

Folliküler B Hücreli Lenfoma

• t(14;18) (q32;q21) translokasyonu
• 14q32
  • Ig ağır zincir lokusu
  • Aktif transkripsiyon sahası
• 18q21
  • BCL2
• Yanyana geldiklerinde
  • BCL2 fazla eksprese olur
• B hücreleri apoptoza gidemez
• Yavaş seyirli tümörlerdendir
  • Aktif proliferasyona neden olan bir mutasyon değil, ölümü engelleyen bir mutasyon olduğu için

Otofaji

• Stres altında hücrenin kendi parçalarını tüketmesi
• Kanser hücreleri otofajiye engel olan mutasyonlar oluşturabilir
• Kanser hücreleri uygunsuz ortamlarda yaşamak için otofajiyi kullanabilir
  • Tedavi gibi

SINIRSIZ ÇOĞALMA POTANSIYELI

Normal hücrelerde telomerler kısalır

Yaklaşık 60, 70 bölünme kapasitesi vardır

Telomerler kısalır

DNA tamir mekanizması DNA çift zincir hasarı olarak algılar

Hücre yaşlılığa girer

Robbins Basic Pathology

Neoplazide telomer kısalması

TP53 ve RB mutasyonlarında hücre çoğalmaya zorlanır

Nonhomolog uç ekleme yapılır

Kromozomların kısa uçları birleştirilir

Disentrik kromozomlar oluşur

Anafazda her iki noktadan çekim olur

Yeni DNA çift zincir kayıpları

Tekrarlayan birleşmeler ve kırıklar

Apoptoza gidebilir

Robbins Basic Pathology

Rubin’s Pathology 7th Ed

• Hemen tüm kanserlerde telomer korunması görülür
• Telomeraz enzimi fazla çalışır
• Kolon tümörlerinde
  • Erken lezyonlarda yüksek genomik instabilite, düşük telomeraz aktivitesi
  • Malignite geliştiğinde, kompleks karyotip ve yüksek telomeraz görülür

Robbins Basic Pathology

Robbins Basic Pathology