patoloji-ders-notlari
Title
Serdar Balcı
Kanserin Başlıca Özellikleri-2, Metastaz
Dr. Serdar BALCI
SÜREGIDEN BIR ANJIOGENEZ OLUŞUMU
Tümör Damarları
- Damarsız ortamda tümörler ancak 1-2 mm büyüyebilirler
- Kanser hücreleri ve büyük benign tümörler neo-anjiogenezi
uyarırlar
- Neo-anjiognenez: Daha önce var olan kapillerlerden yeni damar oluşumu
- Vaskülogenez
- Kök hücrelerden yeni damar oluşumu
- Tümör damarları anormaldir
- Geniş, geçirgendir
- Biribirlerine bağlantıları gelişigüzeldir
Vaskülarizasyonun tümör üzerindeki etkisi
- Oksijen ve metabolit ihtiyacını sağlar
- Yeni endotel hücreleri, yanındaki tümör hücrelerinin büyümesini
uyarır
- insulin-like growth factors, PDGF, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
- Devam eden tümör büyümesi için gereklidir
- Metastaz için gereklidir
Anjiogenezdeki faktörler
- Vascular endothelial growth factor (VEGF)
- Anjiogenezi indükler
- Thrombospondin-1 (TSP-1)
- Anjiogenezi inhibe eder
- Normal p53 TSP-1 sentezini uyarır
- Anjiogenik faktörlerin üretilmesi veya anjiogenik inhibitörlerin
kaybı
- Tümör hücrelerinin kendileri
- İnflamatuar hücreler (makrofajlar)
- Diğer tümör stromal hücreleri
Production of Factors in Angiogenesis
- Proteases
- elaborated by the tumor cells directly or from stromal cells
- regulate the balance between angiogenic and anti-angiogenic factors
- Angiogenic basic FGF stored in the extracellular matrix (ECM)
- Released by proteases
- Angiogenesis inhibitors—angiostatin, endostatin, and vasculostatin—are produced by proteolytic cleavage of plasminogen, collagen, and transthyretin, respectively
- TSP-1 is produced by stromal fibroblasts themselves in response to signals from the tumor cells
Normoksi
HIF-1α, hücrenin VEGF sentezini uyarır
HIF-1α sürekli üretilir
von Hippel–Lindau protein (VHL) proteini HIF-1α’ya bağlanır
Ubikinizasyon
HIF-1α yıkılır
Normal durumda VEGF sentezlenmez
Hipoksi
Tümör kritik bir boyuta ulaştığında olur
Oksijen yokluğunda VHL, HIF-1α’yı tespit edemez
HIF-1α yıkılmaz
HIF-1α nükleusa geçer
VEGF genini uyarır, sentez artar
Anjiogenez oluşur
Anjiogenez inhibitörleri (Anti-VEGF antibody) tedavide kullanılmaktadır
von Hippel–Lindau (VHL) sendromu
- VHL tümör supresör gen olarak çalışır
- Germ hücre mutasyonu olduğunda
- Herediter renal hücreli kanserler
- Feokromositomlar
- SSS hemanjiomları
- Retinal anjiomlar
- Renal kistler
INVAZYON VE METASTAZ KABILIYETI
Metastatik Yol
Lokal invazyon
Kan ve lenf damarlarına geçiş, intravazasyon
Damar içinde yolculuk
Ekstravazasyon
Mikrometastaz oluşumu
Makroskopik tümör oluşumu
Robbins Basic Pathology
Ekstraselüler Matriksin İnvazyonu
- Tümörler değişik matriksler ile karşılaşır
- Bazal membran
- İnterstisyel bağ doku
- Vasküler bazal membran, çıkışta ve girişte
- Yeni interstisyel bağ doku
Robbins Basic Pathology
Epitel bazal membranın invazyonu
Tümör hücrelerinin gevşemesi
Yıkım
Ekstraselüler matrikse tutunma
Hareket
Robbins Basic Pathology
- E-cadherin
- Hücreler arası yapışkan
- Büyüme karşıtı bir sinyal, β-catenin’I sitoplazmada tutuyor
- E-cadherin fonksiyon kaybı hemen tüm epitelyal tümörlerde görülür
- E-cadherin genlerinin mutasyonla inaktif olması
- β-catenin gen aktivasyonu
- SNAIL ve TWIST’ın uygunsuz ekspresyonu sonucu E-cadherin baskılanması
E-cadherin kaybı tek hücre infiltrasyonu paternine neden olur
Lobular Meme Karsinomu
Midenin diffüz infiltratif, poorly-cohesive adenokarsinomu
Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology
##
- Tümör hücreleri
- Kendileri proteolitik enzimleri salgılar
- Stromal hücreleri (fibroblast, inflamatuar hücreler) salgı için uyarır
- Proteolitik enzimler
- Matriks metalloproteinazlar (MMPs)
- Cathepsin D
- Urokinase plasminogen activator
- MMPs
- Bazal membran ve interstisyel matriksin yeniden düzenlenmesi
- Ekstraselüler matriks içinde kalan büyüme faktörlerinin açığa çıkması
- Kollojen ve proteoglikanların yıkım ürünleri
- Kemotaktik, anjiogenik ve büyüme uyarıcı etkiler
- MMP-9
- Jelatinaz
- Epitel ve vasküler bazal membrandaki tip IV kollojeni yıkar
- Ekstraselüler matriks içindeki VEGF açığa çıkarırlar
- Normal epitel hücreleri
- Integrinler
- Bazal membran laminin ve kollojeni
- Bazal tabakada polarizasyon
- Hücreleri diferansiye durumda tutar
- Adhezyon kaybı normalde apoptoz başlangıcına neden olur
- Tümörde
- Hücreler apotoza “direnir”
- Matriks invazyon ve metastaz için modifiye olmuştur
- MMP-2 veya MMP-9 ile bazal membran proteinleri (kollojen IV, laminin) yıkılır
- Tümör hücreleri üzerinde yeni reseptör alanları oluşturulur
- Migrasyon uyarılır
- Kompleks, çok basamaklı bir süreç
- Reseptör ve sinyal protein aileleri
- Aktin hücre iskeleti
- Kemotaktik aktivite
- Tümör hücrelerinden oluşan otokrin motilite faktörleri
- Matriks komponentlerinin yıkım ürünleri
- Insulin benzeri büyüme faktörleri I ve II
- Stromal hücrelerin motilite üzerindeki prakrin etkileri
- Hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SCF)
Vasküler yayılım ve uzak organlara yerleşme (homing)
Robbins Basic Pathology
Robbins Basic Pathology
Robbins Basic Pathology
**Figure 14.5c ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__
Robbins Basic Pathology
SNAIL ve TWIST
- Transkripsiyon Faktörleri
- Epitelyal mezenkimal değişimi uyarır (EMT)
- Karsinom hücreleri epitelyal belirteçleri daha az eksprese ederler (E-cadherin)
- Mezenkimal belirteçler daha çok eksprese edilir (vimentin, düz kas aktin)
- Fenotipik değişiklikler
- Poligonal epitel hücreler, iğsi mezenkimal şekil alır
- Proteolitik enzimlerin atrmış üretimi
**Figure 14.14b ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__
**Figure 14.19b ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__
Robbins Basic Pathology
**Figure 14.2a ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__
Robbins Basic Pathology
Robbins Basic Pathology
Robbins Basic Pathology
**Figure 14.9 ** _ The Biology of Cancer_ __ (© Garland Science 2007)__
Robbins Basic Pathology
Homing - Organ tropizmi
Metastazlar genelde vasküler yolla uyumlu alanlara olur
İskelet kası çok kanlanmasına rağmen metastazların sık görüldüğü bir yer değil
Tümör hücrelerindeki adhezyon molekülleri ile hedef organ endotellerindeki ligandlar uyumlu ise metastaz oraya olur
Kemokinler ve reseptörleri de bu duruma etkendir
Meme kanseri kemokin reseptörleri eksprese ederler CXCR4 and CCR7
Bu reseptörlerin ligandları (chemokines CXCL12 and CCL21) memenin sık metastaz yaptığı organlarda görülür
Robbins Basic Pathology
Robbins Basic Pathology
Robbins Basic Pathology
Robbins and Cotran’s Pathological Basis of Diseases
Metastasis-to-metastasis seeding
occurs either by a linear or by a branching
pattern of spread
Nature. 2015 Apr 16;520(7547):353-7
ENERJI METABOLIZMASININ YENIDEN DÜZENLENMESI
O2 metabolizması
- Mitokondriyel yıkımdan sitoplazmik glikolize geçiş
- O 2 __ yeterli olduğunda da bu olur__
- Warburg etkisi
- Tümörler hızlı büyümek için O 2 __ fazla ATP’ye ihtiyaç duyar__
- Ama yapım ürünlerine de ihtiyaç vardır
- Pirüvat ATP kaynağı olarak değil de biyosentetik yolaklarda yapıtaşı olarak kullanılır
##
http://www.youtube.com/watch?v=kYmLQP2M-qo
Trisiklik karbon siklusundaki defektler
Izositrat dehidrogenaz mutasyonları yan ürünlerin birikimine neden olur
SSS tümörlerindeki yakın tarihli en önemli değişiklik
Cancer Cell. 2010 Jan 19;17(1):7-9
Suksinat dehidrogenaz
Paragangliom
Fumarat hidrataz
Böbrek tümörleri
Oncogene (2006) 25, 4675–4682
IMMÜN SISTEMDEN KAÇIŞ
İmmün Sistemden kaçış
Çoğu tümör immünkompetan kişilerde ortaya çıkar
İmmün sistem tümör hücrelerini tanıyamıyor
Tümör immünolojisi ve tümöre karşı konak cevabı
GENOMIK INSTABILITE
DNA tamiri
- DNA tamiri bazı kalıtsal kanser sendromlarında bozuktur
- Normal DNA tamir sistemleri:
- Mismatch tamiri
- Nükleotid eksizyon tamiri
- Rekombinasyon tamiri
Herediter nonpolipozis kolorektal karsinom sendromu
Ailesel çekum ve proksimal kolon karsinomları
DNA mismatch tamirinde defekt
DNA çoğaldıktan sonra bu proteinler uyumsuz eşleşmeleri tespit eder
Yokluğunda hatalar artarak birikir
Mikrosatellit instabilite (MSI) meydana gelir
Xeroderma Pigmentosum
Güneşin UV ışıkları primidinlerde çapraz bağ oluşturur
Normal DNA çoğalması engellenir
Bu mekanizmanın kalıtsal kaybında çok sayıda deri tümörleri görülür
Diseases with Defects in DNA Repair by Homologous Recombination
Autosomal recessive
Hypersensitivity to other DNA-damaging agents
Ionizing radiation (in Bloom syndrome and ataxia-telangiectasia)
DNA cross-linking agents, such as nitrogen mustard (in Fanconi anemia)
BRCA1 ve BRCA2
Herediter ve sporadik meme ve over tümörlerinde kaybı görülen DNA tamir genleri
BRCA1 and BRCA2
**Genes involved in homologous recombination DNA repair pathway **
Hereditary breast cancer
Women with BRCA1 mutations higher risk of epithelial ovarian cancers, and men have a slightly higher risk of prostate cancer
Mutations in the BRCA2 gene increase the risk of breast cancer in both men and women, as well as cancer of the ovary, prostate, pancreas, bile ducts, stomach, melanocytes, and B lymphocytes
Cancers Resulting From Mutations Induced by Regulated Genomic Instability: Lymphoid Neoplasms
A special type of DNA damage plays a central role in the pathogenesis of tumors of B and T lymphocytes. As described earlier, adaptive immunity relies on the ability of B and T cells to diversify their antigen receptor genes. Early B and T cells both express a pair of gene products, RAG1 and RAG2, that carry out V(D)J segment recombination, permitting the assembling of functional antigen receptor genes. In addition, after encountering antigen, mature B cells express a specialized enzyme called activation-induced cytosine deaminase (AID), which catalyzes both immunoglobulin gene class switch recombination and somatic hypermutation
TÜMÖRÜ DESTEKLEYEN INFLAMASYON
İnflamasyon, Dost mu Düşman mı?
- Süregiden kalıcı inflamasyon tümöre neden olur
- Malignite riskini artıran inflamatuar durumlar
- Barrett özefagus
- Ülseratif kolit
- H. pylori gastriti
- Hepatit B ve C
- Kronik pankreatit
- Sürekli rejenerasyon, azalmış apoptoz, artmış proliferasyon, hasar birikimi
- Nötrofiller
- Reaktif oksijen radikalleri üretir
- DNA hasarı
- Tümöre karşı inflamasyon
- Tümördeki inflamasyon miktarı değişkendir
- Koruyucu, tümörü ortadan kaldırmaya çalıştığı düşünülüyordu
- Ama
- Büyüme faktörü salgılıyor
- DNA hasarını artırıyor
- Epitelyal- mezenkimal dönüşümü artırıyor
Spesifik Özellikler için Spesifik İlaçlar Hedefe Yönelik Tedavi
Robbins Basic Pathology