patoloji-ders-notlari

Title

Serdar Balcı

SSS Dejeneratif Hastalıkları

Dr. Serdar BALCI

Nörodejeneratif Hastalıklar

• Bir “grup” nörondaki hücresel dejenerasyon
• Bu “grup”, fiziksel lokalizsayondan çok fonksiyonel ilişki ile tanımlanır
• Nedeni anormal proteinlerin birikimi
  • Bu proteinler aynı zamanda histolojik tanısal ögelerdir
• ??Neden anormal protein birikimi sadece belli bir grup nöronu etkiliyor??
  • Nöronların arasındaki küçük farklılıklar

Robbins Basic Pathology

Dejeneratif hastalıkların klinik özellikleri

• Serebral kortikal nöronlar
  • Hafıza kaybı, dil, içgörü, planlama, demans
• Bazal ganglionlar
  • Haraket bozuklukları
• Serebellum
  • Ataksi
• Motor nöronlar
  • Güçsüzlük

#

• Dejeneratif hastalıkların primer heefleri vardır
• Beynin diğer bölgeleri hastalığın ilerleyen dönemlerinde etkilenir
• Huntington hastalığı
  • Hareket bozukluğu olarak başlar
  • İlerleyen dönemde kortikal tutulum ve kognitif değişiklikler

Demans

• Hafıza bozukluğu ve diğer bilişsel bozuklukların gelişimi
  • Etkilenen hastanın kapsitesi önceki fonksiyon seviyesinden düşüktür
  • Bilinç normal düzeyde olabilir
• Nörodejeneratif hastalıkların gelişimi sırasında görülebilir
• Serebral korteks hasarına neden olan diğer hastalıklara da eşlik edebilir

Robbins Basic Pathology

ALZHEIMER HASTALIĞI

Alzheimer Hastalığı

Yaşlılarda en sık demans nedeni

Yüksek entellektüel fonksiyonlarda yavaş gelişen bir kayıp

Duygu durum ve davranışlarda değişim

Oryantasyon bozukluğu, hafıza kaybı ve afazi

Sessiz, hareketsiz

Ölüm genelde pnömoni veya infeksiyonlardan

• Yaş önemli bir risk faktörü
  • %3 65-74 yaş
  • %19 75-84 yaş
  • %47 >84 yaş
• Çoğu vaka sporadik
• %5-10 ailesel
  • Erken başlangıçlı

Beyinde zaman içinde Beta amyloid (Aβ) birikimi

APP (Amiloid Prekürsör Protein)Transmembran protein

α-secretase ve γ-secretase ile kesilir

Ortaya çıkan peptid patojenik değil

Robbins Basic Pathology

• APP β-amyloid converting enzyme (BACE) ve γ-secretase ile kesildiğinde Aβ ortaya çıkar
• APP mutasyonları veya γ-secretase komponentlerindeki (presenilin-1 or presenilin-2) mutasyonlar ailesel AH’na neden olur
  • Aβ oluşumu hızlanmıştır

Robbins Basic Pathology

Aβ peptidleri patojenik agregatlar oluşturur

Alzheimer hastalığının karakteristik plak ve yumakların (tangle) oluşmasına neden olur

Robbins Basic Pathology

Alzheimer Hastalığı

• APP geni
• Kromozom 21
• AH riski APP geninin fazla kopyası ile artar
  • Trizomi 21 (Down)
  • APP duplikasyonları
• Apolipoprotein ε4 (ApoE4)
• Her ApoE4 alleli varlığında AH riski 4x artar
• Başlangıç daha erken yaşta
• ApoE4 nasıl Aβ birikimine neden olur bilinmiyor
  • Aβ agregasyon veya depolanmasını artırır, veya Aβ yıkımını azaltır
• Küçük Aβ agregatları patojendir
  • Nöral iletimi değiştirir
  • Nöronlara ve sinaps uçlarına toksiktir
• Büyük Aβ depozitleri son dönem AH ile ilişkili
  • Plak formu
  • Nöronal ölüme neden olur
  • Lokal inflamatuar yanıt
  • Daha fazla hücre hasarı
  • Akson ve dentritlerde mekanik etki, bölgesel iletişimde bozukluk

Aβ varlığında Nöronal mikrotübül bağlanma proteini Tau hiperfosforile olur

Tau aksonlardan dendrit ve hücre gövdesine yer değiştirir

Agregatlar yumaklara dönüşür

Nöronal difonksiyon ve hücre ölümü

• Makroskopi
  • Değişken miktarda kortikal atrofi
  • Sulkuslarda genişleme
    • Çoğunlukla frontal, temporal ve parietal loblar
  • Kompensatuar ventriküler genişleme
    • hydrocephalus ex vacuo
• Mikroskopi
  • Plaklari ekstraselüler lezyon
  • Nörofibriler yumaklar (Neurofibrillary tangles), intraselüler lezyon
• Bu bulgular yaşlı, demans göstermeyen insanlarda da görülebilir
  • AH tanısı klinik ve patolojik özelliklerin kombinasyonu ile konulur
• Plaklar
• Yumaklar
• Nöron kaybı
• Glial reaksiyon
• Beynin değişik bölgelerinde sürekli ve progresif tutulum
  • İlk önce entorinal korteks
  • Hippokampus, izokorteks
  • En son neokorteks

Plaklar merkezde amiloid ve çevrede distrofik nöritlerden oluşur

Robbins Basic Pathology

• Nöritik plaklar
• Fokal, yuvarlak, dilate, tortiyöz, gümüşleme ile belirginleşen nöronal uzantılar
  • Distrofik nöritler
• Merkezde amiloid birikimi
• 20-200 µm çap
• Periferinde mikroglial hücreler ve reaktif astrositler
• Plak lokalizasyonları
  • Hippokampus
  • Amigdala
  • Neokorteks
  • Primer motor ve sensory kortkes ise geç dönem hastalığa kadar korunur

Aβ’nin immünohistokimya ile gösterimi

Peptid plakların merkezinde ve ayrıca çevre bölgelerde de görülür

Robbins Basic Pathology

• Amiloid merkezde Aβ mevcuttur
• Diffüz plaklar
  • Aβ depozitleri çevresinde nöritik reaksiyon olmadan da bulunabilir
  • Tipik olarak süperfisyal serebral kortekste, bazal gangliada ve serebellar kortekste görülür
  • Plak gelişiminin erken dönemi

Tau spesifik anitkor ile gösterilen yumak içeren nöronlar

Robbins Basic Pathology

• Nörofibriler yumaklar
• Heliks oluşturan filaman demetleri
• Nöron sitoplazmalarında bazofilik fibriler yapılar olarak görülür
• Nükleusu iter veya çevreler
• Yumaklar nöronlar öldükten sonra da kalır
  • Ekstraselüler patoloji oluşturur
• Kortikal nöronlarda sık görülür
  • Entorinal korteks
  • Hippokampusun piramidal nöronları
  • Amigdala
  • Bazal önbeyin
  • Nucleus raphe

• Nörofibriler yumaklar
• Heliks oluşturan filamanların çoğu anormal fosforilenmiş tau proteinleridir
• Yumaklar AH için spesifik değildir
  • Diğer dejeneratif hastalıklarda da bulunabilir

FRONTOTEMPORAL LOBAR DEJENERASYON

Frontotemporal Lobar Dejenerasyon

Temporal ve frontal lobların dejenrasyon ve atrofisi

Konuşmada ve kişilik özellikerlinde progresif bozulma

Frontotemporal demans

Dejenerasyon

• Makroskopi
  • Frontal ve temporal loblarda atrofi
• Mikroksopi
  • FTLD-tau
    • Tau içeren inklüzyonlar, yapısal oalrak Alzheimer’den farklı
    • Tau genindeki mutasyonlardan kaynaklanır

Frontotemporal Lobar Dejenerasyon Alt Tipleri

• Pick hastalığı
  • FTLD-tau alt tipi
  • Düzgün yüzeyli, yuvarlak inklüzyonlar, Pick cisimcikleri
• FTLD-TDP43
  • DNA/RNA-binding protein TDP-43 agregatları
  • Özellikle frontal lob ve kognitif bozukluklar
  • TDP-43 geninde mutasyonlar
    • Bu gen ayrıca ALS’de de mutasyona uğrar

PARKINSON HASTALIĞI

Parkinsonizm

Klinik sendrom: Tremor, sertlik, bradikinezi

Subtantia nigra’dan striatum’a kadar dopaminerjik nöronlarda hasra neden olan ahstalıklar

İlaçlar (dopamin antagonistleri) veya toksinler

• α-synuclein sinaptik iletimde rolü olan bir protein
• Parkinson hastalığı
  • α-synuclein içeren nöronal inklüzyonlar
• Multiple system atrophy (MSA)
  • Oligodenfrositler içinde α-synuclein agregatları
• Progressive supranuclear palsy (PSP) ve Kortikobazal dejenerasyon (CBD)
  • Nöron ve glial hücrelerde Tau-içeren inklüzyonlar
• Postensefalitik parkinsonizm
  • 1918 influenza pandemisi

Parkinson Hastalığı

• Çoğu olgu sporadik
• Otozomal dominant ve resesif formları da var
• Otozomal dominant
  • α-synuclein geninde nokta mutasyonları ve duplikasyonlar
• Lewy cisimciği
  • Parkinsonun tanısal özelliği
  • α-synuclein içeren inklüzyon
  • α-synuclein ve hastalık patogenezi arasındaki ilişki belirgin değil
• Protein yıkımındaki defektlerin patogenezde rolü olabilir
  • Parkin
    • E3 ubiquitin ligase
  • UCHL-1
    • Proteozoma giden proteinlerden ubiquitin’i geri dönüşüme alan bir enzim
• Protein kinaz LRRK2’de mutasyon
  • α-synuclein içeren Lewy cisimciği veya tau içeren yumaklar
• Bazı ailesel formlarda PARK7 veya PINK1 genlerinde mutasyon
  • Normal mitokondri fonksiyonu ile ilişkili genler

Robbins Basic Pathology

Substantia nigra ve locus ceruleus bölgesinde pigment kaybı

Robbins Basic Pathology

Geride kalan nöronlarda Lewy cisimcikleri görülebilir

Tek ya da multipl, intrasitoplazmik, eozinofilik, yuvarlak veya elonge inklüzyonlar

Yoğun merkez ve çevresine ince soluk bir hale

Robbins Basic Pathology

• Pigmente, katekolaminerjik nöronların kaybı ve gliozis
• Geride kalan nöronlarda Lewy cisimciği
• Ultras
• Loss of the pigmented, catecholaminergic neurons in these regions associated with gliosis
• **Remaining neurons contain Lewy bodies **
• Ultrastrüktürel yapı
  • Ince filamanlar, yoğun merkez, çevrede gevşek, α-synuclein, nörofilamen ve ubiquitin’den oluşur
• Lewy neuritleri
  • Distrofik nöritler, anormal α-synuclein birikimi

α-synuclein immünohistokimyasal incelenmesi ile çoğu beyin bölgesinde Lewy cisimcikleri ve Lewy nöritleri bulunur

Substantia nigra’dan önce medulla ve ponsta görülür

Serebral korteks, subkortiakl alanlar, Meynert bazal nükleusundaki kolinerjik hücreler ve amigdala’da da tespit edilir → Demans

HUNTINGTON HASTALIĞI

Huntington Hastalığı

Otozomal dominant hareket hastalığı

Striatum (caudate ve putamen) dejenerasyonu

Koreiform (dans eder gibi)

Vücudun her yerinde artan ve istemsiz kaba hareketler

• 4p16.3’te lokalize huntingtin proteinini kodlayan gendeki CAG trinükleotid tekrarları
  • Normal allellerde 11-34 kopya var
  • Hastalıkta kopya sayısı artar, yüzlerce olabilir
  • Fazla miktarda tekrarlar daha erken hastalık başlangıcına neden olur
  • Tekrarlar spermatogenez sırasında da olur
    • Paternal geçişlerde bir sonraki kuşakta hastalık daha erken görülür
• Toksik fonksiyon kazanım mutasyonu
• Mutant protein ubiquinin ile bağlanır ve proteolize gider, yıkım ürünleri büyük intranükleer inklüzyonlara neden olur
• Fonksiyonel sorunlar:
  • Transkripsiyon faktörleri
  • Protein yıkım yolakları
  • Mitokondrial fonksiyonlar
  • Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) sinyali
• Makroskopi
  • Beyin küçüktür
  • Caudate nucleus’ta belirgin ve bazen putamende atrofi
  • Caudate’taki patolojik değişiklikler medialden latreale, putamendeki değişiklikler dorsalden ventrale doğru olur
  • Globus pallidus sekonder olarak atrofiye gider, lateral ve 3. ventrikülde dilatasyon görülür
  • Frontal lobda da atrofi görülür, daha az sıklıkla parietal lobda ve bazen tüm kortekste

Solda normal hemisfer

Sağda Huntington hastalığı: Striatumda atrofi ve ventrikülde dilatasyon

Kortikal nörondaki intranükleer inklüzyon, ubiquitin ile pozitif

Robbins Basic Pathology

• Mikroskopi
  • Etkilenen bölgede nöron kaybı
  • γ-aminobutyric acid (GABA), enkephalin, dynorphin, ve substance P nörotransmitterleri salgılayan orta boy, spiny nöronlar hastalığın erken döneminde kaybedilir
  • Fibriler gliozis
    • Nöronal kayba olan genel cevaptan daha şiddetli
  • İntranükleer inklüzyonlarda ubiquin ile birleşik huntingtin proteini bulunur

SPINOSEREBELLAR ATAKSILER

Spinoserebellar Ataksiler

• Klinik olarak heretojen bir grup hastalık
• Trinükleotid tekrar mutasyonları
• Poliglutamin yolağında rol alan CAG tekrarı içeren genler
  • Huntington hastalığına benzer
  • Nöronlarda intranükleer inklüzyonlar

Friedreich Ataksisi

• Otozomal resesif
• Erken yaşta ortaya çıkar
  • Ataksi, el kullanımında sorunlar ve konuşma sorunları
  • Pes cavus ve kifoskolyoz
  • Artmış kalp hastalığı ve diyabet
• Frataxin kodlayan gendeki GAA trinükleotid artışı
  • Mitokondride demir seviyesini düzenleyen protein
  • Azalmış frataxin ile mitokondrial fonksionlar bozulur ve oksidatif hasar artar

AMIYOTROFIK LATERAL SKLEROZ

Amyotrofik Lateral Skleroz

• Nöron ölümü
  • Alt motor nöronlar, spinal kord ve beyin kökü
    • Kaslarda denervasyon, müsküler atrofi (amyotrofi), güçsüzlü, fasikülasyonlar
  • Üst motor nöronlar (Betz hücreleri), motor korteks
    • Parezi, hiperrefleksi, apastisite, Babinski
    • Spinal kordda kortikospinal yolak dejenerasyonu (lateral skleroz)
  • Duyu etkilenmez, kognitif bozukluk olabilir, bazen frontotemporal demans
• Erkek>Kadın
• Beşinci dekad veya sonra
• Bulbar ALS
  • Alt beyin kökünde motor nükleuslarda hızlı gelişen dejenerasyon
• Çoğu vaka sporadik
• %5-10 ailesel
  • Otozomal dominant geçiş
  • Erken yaşta başlar
• Kormozom 21’deki SOD-1 (süperoksit dismutaz) mutasyonu
  • En sık genetik etken (%20)
  • Hatalı katlanmış anormal SOD-1
  • Apoptoz
• TDP-43 and FUS
  • DNA/RNA binding protein
  • Patogenez bilinmiyor
• Makroskopi
  • Spinal kanal anterior kök
    • İnce ve gri (normalde beyaz)
  • İleri olgularda
    • Precentral gyrus (motor korteks) atrofik olabilir
• Mikroskopi
  • Spinal kord boyunca anterior motor nöronlarda kayıp
    • Reaktif gliozis, anterior kök myelinli fiberlerin kaybı
  • Nöronlarda TDP-43 içeren sitoplazmik inklüzyonlar
  • Üst motor nöronların ölümü ile kortikospinal yolakta dejenerasyon
  • İskelet kaslarında denervasyon atrofisi

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas